De Britse acteur Hugh Laurie speelt Dr. Gregory House, een medisch genie die een team leidt van jonge diagnostici. Hij is erg op zichzelf en zou het liefst alle contact met zijn patiënten vermijden. Desondanks staat hij in hoog aanzien vanwege zijn feilloze instinct. Dit, en zijn voorliefde voor medische vraagstukken, maken van hem de laatste hoop voor ‘onbehandelbare’ patiënten met ongewone en mysterieuze ziektes. Dokter Gregory House heeft een eliteteam van jonge medische experts verzameld waar hij mee samenwerkt. Dr. Eric Foreman (Omar Epps) is een neuroloog met een enigszins verdacht verleden, dr. Allison Cameron (Jennifer Morrison) een gepassioneerde immunoloog en dr. Robert Chase (Jesse Spencer) is een slimme, maar verwaande IC-arts. Samen met hen probeert House op onconventionele wijze het leven van patiënten te redden. Zo laat hij bijvoorbeeld gerust een teamlid inbreken in het huis van een patiënt, om op zoek te gaan naar aanwijzigingen die de ziekte zouden kunnen verklaren.